Acredito que as principais configurações que você deve observar são key_buffer_size , myisam_max_sort_file_size e myisam_sort_buffer_size . key_buffer_size é uma das configurações mais importantes para o MyISAM, mas as outras duas podem precisar de alguma explicação.

De http://dev.mysql.com/ doc/refman/5.0/en/server-system-variables.html :

myisam_max_sort_file_size

myisam_sort_buffer_size

Então, basicamente, se você espera que seus índices sejam maiores que myisam_max_sort_file_size , você pode querer olhar para ajustar isso. Caso contrário, o myisam_sort_buffer_size pode merecer alguma atenção.

Tenha em mente que criar índices em uma tabela MyISAM bloqueia a tabela inteira. Se você estiver fazendo isso constantemente em tabelas grandes, poderá ter sérios problemas de desempenho, não importa quantas configurações você ajuste.